Los mecanismos de la evolución en la diversidad de anticuerpos

La evolución biológica tiene como principales motores la variabilidad génica y la selección natural. La variabilidad génica viene determinada por variaciones en la secuencia del ADN de los organismos por diversos mecanismos: mutación puntual, recombinación entre secuencias homólogas, inversiones génicas, transposición, frameshift, inserciones, etc. Estos fenómenos producen mutaciones que suponen desde pequeñas variaciones fenotípicas hasta ganancia o pérdida de funciones completas. La selección natural opera sobre toda la diversidad génica generada; “elige” a aquella que posee mayores posibilidades de pasar a la descendencia en un habitat determinado.

Estos procesos que se nos antojan teóricos, ¿pueden ser observados en la naturaleza? La verdad es que sí, y no hay que ir demasiado lejos, basta con entender como trabaja nuestro sistema inmune. Afortunadamente nuestro cuerpo es capaz de producir anticuerpos contra sustancias exteriores, agentes que podrían o bien invadirnos (una bacteria o un virus) o bien envenenarnos (una toxina). Lo curioso es que nuestra capacidad para producir anticuerpos parece infinita. Podemos producir millones de variedades diferentes de anticuerpos. Ese dato es curioso, porque después de secuenciar el genoma humano se ha comprobado que poseemos solamente 20.000 genes, sin embargo tenemos la capacidad de generar millones de proteínas diferentes frentes a otros tantos antígenos. ¿Cómo es esto posible? Solamente lo podemos entender en términos evolutivos (mutación + selección). Y este fenómeno es cada vez mejor comprendido desde que Tonegawa empezó a desentrañar la base molecular de la diversidad de los anticuerpos en la década de los 80 del pasado siglo.

El proceso explicado es pocas palabra consiste en una reorganización génica, un barajeo constante de las secuencias que codifican las diferentes subunidades de los anticuerpos. Esto genera millones de variantes proteícas (VARIABILIDAD GÉNICA que produce variabilidad poblacional) que están en constante vigilancia en nuestro plasma sanguíneo. Si alguno de estas variantes reacciona con un antígeno se produce su selección y la proliferación de la línea celular que la lleva, para generar muchos más anticuerpos. El resto, a la larga será eliminado (SELECCIÓN NATURAL).

Jorge Laborda, un biólogo molecular en el Centro de Evaluación e Investigación Biológicas del Instituto Nacional de la Salud (EE UU) lo explica mucho mejor que yo en el artículo de El País que llevó por título La naturaleza «baraja» los genes para hacer millones de anticuerpos distintos

El descubrimiento del mecanismo por el cual se genera la diversidad de anticuerpos que nadan en nuestro plasma sanguíneo y nos protegen de la miríada de parásitos que nos rodean ha sido uno de los avances más importantes de la biología del siglo que termina. La investigación en el tema es candente, como demuestra la publicación, en la prestigiosa revista Nature, de un artículo de un grupo británico de investigadores en el que se describe el papel de una hormona del sistema inmune, la interleuquina-7, en la generación de los diversos anticuerpos. El problema de la diversidad inmunológica de los anticuerpos ha confundido a los biólogos durante décadas. Los anticuerpos son proteínas plasmáticas con una estructura común que, sin embargo, son capaces de reconocer y unirse a los más diversos parásitos y substancias patógenas, inactivándolas. Como proteínas que son, la información para su producción está en los genes.

En general, a cada proteína le corresponde un gen, por lo que originalmente se pensó que para los más de cien millones de anticuerpos posibles corresponderían más de cien millones de genes diferentes. Estos genes habrían sido seleccionados por la evolución para producir anticuerpos que hicieran frente a las infecciones naturales. Hoy se sabe que para generar la panoplia de anticuerpos que nos defiende, la naturaleza juega a la baraja con los genes. Igual que con sólo combinar 27 letras se pueden generar miles de palabras y millones de frases diferentes, con la combinación de ciertos fragmentos de genes, la naturaleza es capaz, en cada individuo, de producir genes nuevos para generar millones de anticuerpos distintos.

Los anticuerpos son producidos por células especializadas, llamadas linfocitos B, que se desarrollan en la médula de los huesos. La molécula de anticuerpo está formada por dos proteínas distintas, denominadas cadena ligera y cadena pesada. Un anticuerpo maduro consta de la unión de dos cadenas pesadas con dos cadenas ligeras, idénticas entre sí. Diversos estudios han demostrado que estas cadenas contienen dos tipos de regiones: una región constante, la misma para todas, y una región variable, que difiere de cadena a cadena. La región constante es la que confiere las propiedades biológicas comunes a los anticuerpos, mientras que la región variable es la encargada de detectar los diversos parásitos o substancias externas de las que deben defendernos.

Esquema sencillo de la recombinación V(D)J de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
Fuente: Wikipedia

Sin minimizar la fascinación ante el conocimiento de la función inmune de nuestros propios cuerpos que la ciencia ha revelado, comprender aún mejor y llegar a controlar el mecanismo de la diversidad inmunológica puede significar importantes avances médicos. Como objetivo final, los científicos pretenden conseguir aumentar o disminuir la respuesta inmune en casos precisos, por ejemplo para evitar rechazos a trasplantes de órganos sin comprometer por ello la defensa frente a organismos patógenos, disminuir la respuesta alérgica a substancias que debían ser toleradas por el sistema inmune, o aumentar la propia inmunidad a los tumores, sin por ello atacar a los tejidos sanos.

Esto contradice por completo (como casi cualquier tema científico) a lo manifestado por los defensores de diseño inteligente (DI) o el creacionismo, cuando argumentan que todo ha sido diseñado y es inmutable.

Ninguna de las dos afirmaciones es cierta. Si todos fuera inmutable, ¿cómo explicaríamos que los mecanismos de la evolución sigan operando dentro de nuestro propio cuerpo?. Además hay que tener en cuenta que seguimos generando anticuerpos contra sustancias artificialmente sintetizadas, que nunca antes se habían encontrado en la naturaleza. Esos antígenos no estaban en el momento de la “creación” , ¿cómo se pueden tener anticuerpos contra sustancias recién fabricadas por la industria química?. La respuesta es sencilla, la evolución lo explica muy bien.

Tampoco podríamos explicar en términos creacionistas cómo algunos patógenos eluden nuestro sistema inmune, varían por completo sus cubiertas de tal forma que, pese a nuestra casi infinita posibilidad de generar anticuerpos, estos organismos también poseen una capacidad enorme de variar y así escapar a nuestro sistema inmune. Este el mecanismo utilizado por ejemplo por el parásito de la malaria y por el virus de la gripe.

En resumen, para entender cómo la naturaleza opera debemos conocer la teoría de la evolución, ya que las moléculas y los seres vivos en general estamos evolucionando. Comprender esta teoría nos permitirá entender los mecanismos por los que nos defendemos de las infecciones, podremos diseñar vacunas terapeúticas o incluso entender cómo prolifera un tumor. Negar la evidencia significa que jamás tendremos las herramientas necesarias para operar a este nivel, ya que lo único que se hace en ese caso es ignorar como los seres vivos operan.

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