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Mate usted su propio cáncer junio 29, 2009

Posted by Manuel in biologia, ciencia, divulgación científica, mutaciones, sociedad.
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cancer

Publico Digital

La quimioterapia, que ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer, pero que ataca por igual a células sanas y enfermas, podría estar viviendo sus últimos días. La irrupción de los anticuerpos monoclonales medicamentos fabricados a partir de células del sistema inmune ya demostró el papel determinante de las propias defensas del cuerpo a la hora de combatir el cáncer. Pero las investigaciones, ahora, han ido aún más allá.

La reciente identificación de los mecanismos que hacen que una célula se divida ininterrumpidamente lo que da lugar al cáncer ha permitido en ratones lo que hace años parecía impensable: manipular las células cancerosas para que se comporten como debieran y supriman el tumor.

La clave está en los microARN o miRNA, pequeños elementos de la célula parecidos a trozos de ADN que el director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Manel Esteller, define como “pequeñas moléculas de ARN que no originan proteína [la función mayoritaria del ARN], sino que se quedan como ARN y regulan la expresión de decenas y hasta cientos de genes”. Según señala Esteller, en los últimos cinco años se ha sabido que en el cáncer “existen defectos en la producción de miRNA”. Desde entonces, se ha avanzado en la investigación de las causas de tal déficit de ARN.

Un equipo de investigadores, dirigido por el científico de la Universidad Johns Hopkins (EEUU), Josh Mendell, ha logrado introducir los miRNA deficitarios en las células de un tumor de hígado en ratones y ha conseguido, de esta forma, que las células cancerosas mueran y las sanas se mantengan sin cambios. El hallazgo, que se publica hoy en Cell, sugiere que el reemplazo de miRNA puede ser una estrategia eficaz y nada tóxica, todo lo contrario que la quimioterapia que, en todo caso, ha permitido que más de la mitad de los tumores malignos se cure.

Para introducir los fragmentos perdidos de ARN en las células descontroladas, los investigadores optaron por usar como vehículo un virus adenoasociado, que inyectaron en la cola del ratón enfermo.

Resultados espectaculares

En comparación con los ratones que no fueron tratados de esta forma, los que recibieron el miRNA sólo se introdujo un fragmento de estos componentes reaccionaron de forma espectacular, inhibiendo el crecimiento tumoral en un 80% de los casos.

“Los animales que conformaban el grupo de control a los que se insertó el virus vacío no mostraron ningún cambio en la tasa de crecimiento de sus tumores que, en tres semanas, se había disparado”, señala Mendel. “Sin embargo, entre aquellos a los que insertamos el fragmento perdido, hubo algunos que lograron una remisión completa de los tumores mientras que el resto experimentó una reducción del tamaño y de la cantidad de ellos”.

Para Esteller, este estudio es “prometedor, porque abre una nueva vía para pensar en fármacos que reparen o devuelvan a la normalidad los defectos genéticos y epigenéticos de los miRNA”.

Aunque los resultados del experimento son sin duda prometedores, quedan varios flancos que resolver para poder pensar en la inserción de miRNA como solución definitiva frente al cáncer. En primer lugar, habría que ver si funciona en otros tipos de cáncer. El virus que utilizaron para introducir el fragmento de ARN era de la familia de los adenovirus, típicos en ensayos de terapia génica y que se dirigen especialmente al hígado, donde estaba el tumor. Mendell explica que ahora se trabaja en otros vehículos para la inserción de miRNA, como nanopartículas sintéticas.

En cualquier caso, el experimento no sólo debería poder repetirse en otros modelos animales sino, en un futuro, trasladarse a humanos. “La traslación de estos trabajos a humanos suele ser larga y complicada: el modelo murino [ratón] está muy controlado y los tumores humanos de hígado son más heterogéneos”, comenta Esteller, una de cuyas áreas más importante de trabajo es precisamente la identificación de las causas del déficit de miRNA. Este científico también destaca que aún se desconocen los posibles efectos secundarios de esta terapia en los tejidos sanos. “Vale la pena invertir en estas investigaciones porque nos muestran una nueva forma de atacar a los tumores, por lo que se trata de una noticia muy bien recibida”, concluye Esteller.

El ejemplo de los miRNA es paradigmático en cuanto a cómo la investigación puede dar la vuelta a un concepto establecido. Estos pequeños fragmentos de ARN han sido menospreciados durante años por la ciencia como ARN chatarra, ya que se pensaba que eran desechos celulares.

Desde que en 2003 se empezó a estudiar más de cerca su biología, la concepción sobre su importancia ha cambiado mucho. “Sólo recientemente hemos empezado a apreciar toda una nueva capa de complejidad que afecta a los miRNA y a otros tipos de ARN que no codifican proteínas”, subraya Mendell.

Los científicos españoles han aportado mucho al conocimiento de los miRNA. El grupo de Esteller publicó en PNAS en 2008 que el déficit de miRNA en el cáncer podría deberse a una pérdida de expresión de los mismos por una modificación debida a factores externos. El mismo equipo publicó en Nature Genetics que la ausencia de miRNA podría deberse a mutaciones de los genes que los producen. El investigador Joan Massagué, por su parte, descubrió el año pasado que los miRNA estaban directamente involucrados en las metástasis tumorales.

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Hallan en el ARN nuevas pistas sobre el origen de la vida en la Tierra mayo 13, 2009

Posted by Manuel in biologia, ciencia, creacionismo, diseño inteligente, divulgación científica, evolucion, geología, microbiologia, origen de la vida, paleontología.
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oceáno
Recreación de un océano primitivo. | NASA

El Mundo Digital

La ciencia continúa en su intento de dar respuesta a los misterios de los orígenes de la vida sobre la Tierra. Esta vez, un grupo de químicos cree haber dado con nuevas pistas sobre la aparición de las primeras moléculas como almacenes de información genética. Sus hallazgos aparecen publicados en la revista británica Nature.

En los mamíferos, los peces o las bacterias, la información genética se almacena en el ADN (acido desoxirribonucleico). Por su parte, el ARN (ácido ribonucleico) desempeña un papel activo para traducir esta información y permitir la síntesis de moléculas activas en el organismo.

Sin embargo, a veces la propia información genética se almacena en forma de ARN. Es el caso de los virus. Siendo el ARN más robusto que el ADN, los científicos han formulado la hipótesis según la cual “un mundo de ARN” precedió al actual, en el que el ADN domina las formas de vida. Como su primo el ADN, el ARN asocia tres tipos de moléculas: un azúcar, un grupo fosfato y una base que vehicula la información genética.

La idea más extendida entre la comunidad científica establece que estos tres tipos de moléculas debieron aparecer de forma separada en la Tierra promigenia. Pero lo que los químicos no han llegado a entender es cómo esas moléculas pudieron asociarse para constituir el ARN.

A través de trabajos de síntesis química en laboratorio, John Sutherland, de la Universidad de Manchester (Reino Unido), y colegas han descubierto una posible pista de cómo el ARN pudo aparecer sin la ayuda de enzimas, gracias a los rayos ultravioletas y al fosfato.

Los investigadores utilizaron moléculas presentes en la Tierra primitiva y provocaron reacciones químicas en modelos de ambientes geológicos como los que existieron en tiempos remotos.

En la misma revista, un segundo estudio recalca cómo el ARN, tradicional fuente de interés para explicar el origen de la vida, es buscado por los científicos en las profundidades oceánicas. El equipo de Edward DeLong, del MIT (EEUU), ha catalogado ya distintos y “pequeños” ARN directamente del plancton.

Calculando las probabilidades de que la vida comenzara por azar mayo 5, 2009

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azar

Visto en Ciencia Kanija

Mucha gente, tal vez la mayor parte, odian la idea de que la vida pueda depender de procesos aleatorios. Es una tendencia humana buscar significado y, ¿qué podría tener más significado que la creencia de que nuestras vidas tienen un propósito superior, que toda la vida está, de hecho, guiada por una inteligencia suprema que se manifiesta a sí misma incluso al nivel de las moléculas individuales?

Los defensores del diseño inteligente creen que los componentes de la vida son tan complejos que no sería posible producirlos a través de un proceso evolutivo. Para apoyar su argumento, calculan las posibilidades de que una proteína específica pueda ensamblarse por azar en el entorno prebiótico. Las probabilidades contra tal ensamblaje por azar son tan astronómicamente inmensas que una proteína requerida para que se iniciara la vida posiblemente no podría haberse ensamblado por azar en la joven Tierra. Por tanto, continúa el argumento, la vida debe haber sido diseñada.

No es mi propósito argumentar contra esta creencia, pero el diseño inteligente usa una herramienta de la ciencia – la estadística o cálculo de probabilidades – para hacer tal mención, por lo que usaré otra herramienta de la ciencia, que es proponer una hipótesis alternativa y probarla. En las células vivas, la mayor parte de los catalizadores son enzimas proteínas, compuestas de aminoácidos, pero en la década de 1980 se descubrió otro tipo de catalizador. Estas moléculas de ARN compuestas de nucleótidos son actualmente conocidos como ribozimas. Debido a que una ribozima puede actuar como catalizador y portador de información genética en su secuencia de nucleótidos, se ha propuesto que la vida pasó a través de una fase de Mundo de ARN que no requería ADN y proteínas.

Para el propósito de la columna de hoy, abordaré el cálculo de probabilidades de que una ribozima específica se ensamblase por azar. Supongamos que la ribozima tiene 300 nucleótidos de largo, y que cada posición podría estar cubierta por cualquiera de los cuatro nucleótidos presentes. Las probabilidades de que se ensamble tal ribozima son de 4 elevado a 300, un número tan grande que tal vez no se diera por azar ni siquiera una vez en 13 000 millones de años, la edad del universo.

¡Pero la vida se inició! ¿Podría ser que no estemos saltando algo?

La respuesta, por supuesto, es sí, lo estamos haciendo. El cálculo asume que una ribozima específica debe sintetizarse para que se inicie la vida, pero no es esta la forma en que funciona. En lugar de esto, vamos a hacer la plausible suposición de que un número enorme de polímeros aleatorios se sintetizan, los cuales están sujetos a la selección y evolución. Esta es la hipótesis alternativa, y podemos probarla.

Ahora voy a recordar un experimento clásico de David Bartel y Jack Szostak, publicado en la revista Science en 1993. Su objetivo era ver si un sistema completamente aleatorio de moléculas podía pasar por la selección de tal forma que especies definidas de moléculas surgieran con propiedades específicas. Empezaron sintetizando muchos billones de moléculas distintas de ARN de unos 300 nucleótidos de largo, pero los nucleótidos eran todos de secuencias aleatorias. Los nucleótidos, por cierto, son monómeros de los ácidos nucleicos ADN y ARN, así como los aminoácidos son monómeros, o subunidades, de las proteínas, y hacer secuencias aleatorias es fácil con los métodos de la biología molecular moderna.

Razonaron que enterrados entre esos billones habría unas pocas moléculas catalíticas de ARN llamadas ribozimas que catalizarían una reacción de unión, en la que una hebra de ARN se vincula a otra. Las hebras de ADN a ligarse quedaban fijadas en pequeñas cuentas en una columna, y luego fueron expuestas a los billones de secuencias aleatorias simplemente liberándolas de la columna. Este podría obtener cualquier molécula de ARN que tuviese la mínima capacidad de catalizar la reacción. Entonces amplificaron esas moléculas poniéndolas de nuevo para una segunda ronda, repitiendo el proceso durante 10 rondas. Hay que mencionar que es la misma lógica básica que los criadores usan cuando seleccionan una propiedad tal como el color de un perro.

Los resultados fueron sorprendentes. Tras sólo cuatro rondas de selección y amplificación comenzó a verse un incremento de la actividad catalítica, y tras 10 rondas el índice era 7 millones de veces más rápido que el índice no catalizado. Incluso fue posible observar evolución en el ARN. Los ácidos nucleicos pueden separarse y visualizarse mediante una técnica llamada electroforesis de gel. La mezcla se pone sobre un gel entre dos placas de vidrio y se aplica un voltaje. Las moléculas pequeñas viajan más rápido a través del gel, y las más grandes se mueven más lentamente, por lo que quedan separadas. En este caso, las moléculas de ARN con una longitud específica producen una banda visible en el gel. Al inicio de las reacciones no podía verse nada, debido a que todas las moléculas eran diferentes. Pero con cada nuevo ciclo aparecían nuevas bandas. Algunas llegaron a dominar la reacción, mientras que otras se extinguieron.

Los resultados de Bartel y Szostak han sido repetidos y extendidos por otros investigadores, y demostraron un principio fundamental de la evolución a nivel molecular. Al principio del experimento, cada molécula de ARN era distinta del resto debido a que fue ensamblada por un proceso de azar. No había especies, sólo una mezcla de moléculas distintas. Pero entonces se impuso un obstáculo selectivo, una reacción de ligado que sólo permitía que sobrevivieran ciertas moléculas y se reprodujeran enzimáticamente.

En unas pocas generaciones empezaron a emerger grupos de moléculas que mostraban una función catalítica cada vez mejor. En otras palabras, las especies de moléculas surgieron de esta mezcla aleatoria en un proceso evolutivo que refleja fielmente la selección natural que Darwin esbozó para poblaciones de animales superiores. Estas moléculas de ARN se definen por la secuencia de bases en sus estructuras, lo cual causó que se plegaran en conformaciones específicas que tenían propiedades catalíticas. Las secuencias fueron, básicamente, análogas a los genes, debido a que la información que contenían se pasaba entre generaciones durante el proceso de amplificación.

El experimento de Bartel y Szostak refuta de forma directa el argumento de que las probabilidades se acumulan contra el origen de la vida por procesos naturales. La ineludible conclusión es que la información genética puede, de hecho, surgir a partir de una mezcla de polímeros aleatorios, siempre que las poblaciones contengan un gran número de moléculas poliméricas con secuencias de monómeros variables, y una forma de seleccionar y amplificar una propiedad específica.

Terminaré con una cita de Freeman Dyson, físico teórico de la Universidad de Princeton que también disfruta pensando sobre el origen de la vida:

Tenías lo que yo llamo el modelo de la bolsa de basura. Las células iniciales eran poco más que pequeñas bolsas de algún tipo de membrana celular, la cual podría haber sido oleosa o un óxido de metal. Y dentro tenías una colección más o menos aleatoria de moléculas orgánicas, con las características de que las moléculas pequeñas podrían difundirse hacia dentro a través de la membrana, pero las moléculas grandes no podían salir a fuera. Al convertir las moléculas pequeñas en grandes, podías concentrar el contenido orgánico dentro interior, por lo que las células se harían más concentradas y la química se haría gradualmente más eficiente. Por lo que estas cosas podrían evolucionar sin ningún tipo de replicación. Es simple herencia estadística. Cuando una célula se hace tan grande que puede partirse por la mitad, o puede desprenderse de una mitad, mediante alguna perturbación tormentosa o ambiental, entonces podría producir dos células que serían sus hijas, las cuales heredarían, más o menos, pero sólo estadísticamente, la maquinaria química interna. La evolución podría funcionar bajo esas condiciones.

El antepasado que originó la vida diciembre 19, 2008

Posted by Manuel in astronomia, biologia, ciencia, creacionismo, diseño inteligente, divulgación científica, evolucion, geología, microbiologia, origen de la vida.
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Es un argumento que sin duda rechazarán los creacionistas, pero un equipo de científicos afirma que el antepasado que dio origen a toda la vida en la Tierra fue un organismo de 3.800 millones de años de antigüedad.

rna
El estudio apoya la teoría de un mundo primitivo de ARN.

Según la investigación, publicada en la revista Nature, el organismo -que han bautizado LUCA (siglas en inglés de Último Ancestro Común Universal)- no es la criatura que muchos nos imaginamos. “Era algo parecido a esos microbios raros que viven en los respiraderos hidrotermales de las crestas continentales en la profundidad de los océanos” explica el profesor Nicolas Lartillot, de la Universidad de Montreal, Canadá, y uno de los autores del estudio.
“Esos organismos viven a 90 grados centígrados -agrega- pero nuestros datos revelan que LUCA era más sensible a las temperaturas calientes y vivió en un clima de menos de 50 grados”.

El investigador, junto con colegas de las universidades francesas de Lyon y Montpellier, compararon información genética de organismos modernos para poder identificar al antepasado común que dio origen a toda la vida en la Tierra. Tal como señalan los autores, lo que descubrieron cambia las ideas que tenemos sobre la vida primitiva en el planeta. “Nuestra investigación es muy similar a los estudios de etimología de los idiomas modernos, porque nos revela factores fundamentales sobre la evolución” afirma el profesor Lartillot. “Logramos identificar rasgos genéticos comunes entre animales, plantas y bacterias y los usamos para crear un “árbol de la vida” cuyas ramas representan especies separadas”, agrega. “Y todas éstas especies surgen del mismo tronco, que es LUCA”.

ARN o ADN

Cuando la Tierra se formó hace unos 4.600 millones de años era un lugar inhóspito y sin vida.
Mil millones de años más tarde estaba repleta de organismos parecidos a las algas. Hasta ahora, sin embargo, nadie sabe con certeza cómo se originaron estos organismos, es decir, la vida en la Tierra. Ha habido varias hipótesis que intentan explicarlo: la más antigua quizás es la que sugiere que la vida fue creada por un ser o fuerza suprema y muchas culturas y religiones tienen sus propias explicaciones sobre la creación. Otra teoría sugiere que la vida comenzó en otra parte del universo y llegó a la Tierra por accidente, quizás en un cometa o meteorito.

Pero la hipótesis que apoya la comunidad científica dice que la vida comenzó hace unos 3.500 millones de años como resultado de una secuencia compleja de reacciones químicas que se formaron espontáneamente en la atmósfera primitiva de la Tierra. Desde los 1950 se ha pensado que ciertas moléculas de vida interactuaron entre sí y con el tiempo llevaron a las primeras formas de vida en el planeta. Hasta ahora, sin embargo, continúa habiendo divergencias sobre cómo se formaron las primeras formas de vida en el planeta. ¿Se formaron a partir de moléculas de ARN (ácido ribonucléico) o de ADN (ácido desoxirribonucléico)?

Microclimas

El nuevo estudio parece apoyar la teoría del mundo primitivo de ARN, en el que la vida estaba compuesta de ácido ribonucléico. Tal como señalan los científicos, el ARN es particularmente sensible al calor y es poco probable que hubiera podido ser estable en las calientes temperaturas del planeta primitivo. Pero según el doctor Lartillot, lo que descubrieron en el estudio indica que LUCA logró encontrar un microclima más frío para desarrollarse. Y esto, dicen los autores, ayuda a resolver la paradoja del calor y muestra que los microambientes jugaron un papel muy importante en el desarrollo de la vida en el planeta. Tal como explica el doctor Lartillot, los descendientes de LUCA descubrieron posteriormente a la molécula más estable de ADN, la adquirieron (quizás con un virus) y la utilizaron para remplazar al vehículo genético más viejo y frágil de ARN.

La evolución en un chip abril 13, 2008

Posted by Gonn in ciencia, evolucion, mutaciones.
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Olvidándonos del creacionismo por unos días, vamos a plasmar aquí los resultados publicados en un interesante artículo de los científicos Brian Paegel y Gerald Joyce en la revista PLOS Biology: “Darwinian Evolution on a Chip”. En este trabajo, los autores hacen uso de la tecnología basada en chips para llevar a cabo un interesante experimento de evolución dirigida que paso a explicar a continuación.

En primer lugar, vamos a aclarar brevemente algunos conceptos y términos generales que aparecen en el artículo:

  • Ribozima: fragmento de RNA con una determinada actividad enzimática. Es decir, actúan sobre un sustrato y generan un producto, al igual que una enzima proteica.
  • Promotor: secuencia del DNA que precede a un gen y actúa como punto de inicio y control de la transcripción de dicho gen.
  • Transcriptasa inversa: enzima capaz de sintetizar DNA de doble cadena usando como molde RNA de cadena única.
  • RNA-polimerasa: enzima encargada del proceso de transcripción. Usando como molde una hebra de DNA, es capaz de reconocer un promotor, unirse y comenzar la síntesis del RNA mensajero de un determinado gen.

Se parte de una población de miles de millones de ribozimas con actividad RNA-ligasa. A su vez, se añade el sustrato de estas ligasas, es decir, oligonucleótidos de RNA que además incluyen en su secuencia un promotor de la transcripción de las propias ribozimas. De esta forma, una ribozima podrá ligar una de estas secuencias promotoras a su propia secuencia, con lo que, tras un tiempo de reacción, tendremos multitud de ribozimas ligadas a una secuencia promotora. Además, a esta mezcla de reacción, se añaden dos enzimas polimerasas: la transcriptasa inversa y la RNA-polimerasa T7. Estas enzimas amplificarán cualquier molécula de RNA que haya incorporado un promotor en su secuencia como consecuencia de la ligación catalizada por las ribozimas (la transcriptasa inversa sintetiza DNA a partir del RNA y la RNA-polimerasa T7 sintetizará nuevas moléculas de RNA a partir de ese DNA, únicamente si presentan un promotor donde pueda unirse).

Esta nueva población de ribozimas es sometida a un nuevo ciclo de reacción y amplificación selectiva, que será repetido hasta 500 veces. De esta forma, aquellas ribozimas cuya eficiencia en la reacción de ligación sea mayor, llegarán a ser dominantes en la competición por los limitados recursos químicos, ya que solo aquellas que sean capaces de fusionar a su secuencia un promotor, serán posteriormente amplificadas para entrar en un nuevo ciclo. Aquellas ribozimas que tengan una eficiencia menor, no serán capaces de fusionar un promotor a su secuencia y, aunque podrán ser sustrato de la transcriptasa inversa, la RNA-polimerasa T7 no será capaz de transcribirlas al no poseer un promotor donde unirse.

En este caso, los autores obtuvieron al final del experimento una ribozima que contenía un set de 11 mutaciones que conferían una eficiencia en la utilización del sustrato 90 veces superior a la actividad inicial.

Nos encontramos pues, ante otra de las miles de pruebas que avalan a las mutaciones como fuente de innovación y a la selección natural como motor de la evolución, al menos a nivel microevolutivo.

Ante una presión de selección las moléculas de RNA más aptas (en este caso, aquellas con una mayor eficiencia en su actividad ligasa) pasan a la siguiente generación (o ciclo). Algunas mutan en el proceso y algunos de estos mutantes aumentan su eficiencia en la ligación de RNA, lo cual aumenta sus posibilidades de pasar a la siguiente generación.

Con este mismo esquema puede explicarse la evolución de los virus o las bacterias, cuando se ven sometidos a diversas presiones selectivas. El caso más paradigmático y mejor conocido por científicos y no científicos podría ser el de los antibióticos y las bacterias. Constantemente somos advertidos por las autoridades sanitarias del peligro que entraña abandonar un tratamiento con antibióticos porque “ya nos sentimos mejor”. Esto puede generar bacterias resistentes al antibiótico que serán mucho más difíciles de erradicar.

Si los creacionistas estuvieran en lo cierto con tomarnos una pastilla sería suficiente. No deberíamos temer que las bacterias se volvieran resistentes, no pueden evolucionar. Si mutaran, morirían porque todas las mutaciones son perjudiciales.

Sin embargo, no es eso lo que podemos observar. Las bacterias evolucionan y muy rápido. Se hacen resistentes y hay que combatirlas con nuevos antibióticos y nuevas estrategias. La investigación en estos campos se ve obligada a tener en cuenta la perspectiva evolutiva, si queremos ver progresos al respecto.